Nimodipino

Autores:

Joe M. Das, Patrick M. Zito

Hallazgos:

El nimodipino aumentó significativamente las probabilidades de recuperación del movimiento de las cuerdas vocales (OR 13,73, P < 0,01) y de recuperación del movimiento facial (OR 2,78, P = 0,02) después de la lesión en comparación con los controles. En general, los pacientes tratados con nimodipino tuvieron probabilidades significativamente mayores de recuperar el movimiento de las cuerdas vocales o facial (OR 6,09, P < 0,01). La evidencia existente apoya un efecto positivo.

Participantes:

Participantes humanos con lesión del nervio laríngeo recurrente o del nervio facial (N=110 nimodipino, N=556 controles en el metaanálisis).

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Revisión sistemática y metaanálisis siguiendo los elementos de informe preferidos para las revisiones sistemáticas y los metaanálisis (PRISMA). Se incluyeron 9 estudios en humanos (5 utilizados en el metaanálisis, N=110 participantes, N=556 controles). Reconoce la necesidad de futuros ensayos clínicos aleatorizados.

Todos los Efectos:

Hallazgos:

La evidencia de los ECA revisados indica que el nimodipino reduce el riesgo de muerte o estado vegetativo relacionado con la isquemia cerebral retardada (ICR) (RR agrupado: 0,62 en tres ensayos). Los regímenes de dosis fija se asociaron con una reducción del infarto por todas las causas y la muerte independientemente de la ICR (RR agrupado: 0,60). Se necesitan más estudios que evalúen los beneficios más allá de la muerte/estado vegetativo y que utilicen una dosificación individualizada.

Participantes:

Pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática (Datos de los ensayos controlados aleatorizados revisados, incluyendo tres ensayos con un total de 349 pacientes).

Dosis:

Se compararon los regímenes de dosificación de nimodipino fijos frente a los basados en el peso. Se encontró que los regímenes de dosis fija favorecían la reducción del infarto por todas las causas y la muerte. Los estudios originales aplicaron regímenes de dosificación variables.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Revisión del alcance basada en las directrices PRISMA. Se evaluó la evidencia de los ensayos controlados aleatorizados (ECA), seleccionando ocho ECA. Medida de resultado para la selección: beneficio neurológico. Se comparó la dosificación fija frente a la basada en el peso. Se señalaron las limitaciones de los estudios originales revisados (que no reflejan la práctica actual, resultados dicotomizados, dosificación variable, incluyendo causas no ICR de malos resultados). Se incluyó una declaración de ausencia de conflictos de intereses financieros o relaciones personales.

Todos los Efectos:

Hallazgos:

Este metaanálisis en red no encontró diferencias estadísticamente significativas entre las vías de administración intravenosa y enteral de nimodipino con respecto a la tasa de letalidad, la incidencia de isquemia cerebral retardada (ICR), el déficit neurológico isquémico retardado (DNIR) o los malos resultados a los 3 meses en pacientes con HSA. Ambas vías de administración fueron significativamente más eficaces que el placebo para estos resultados. El estudio concluye que el nimodipino enteral e intravenoso pueden tener una eficacia comparable, pero se necesitan más ECA de alta calidad para confirmar esto y evaluar las diferencias en subconjuntos específicos de pacientes.

Participantes:

Pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA). Los estudios incluidos involucraron a pacientes con diferentes grados clínicos (Hunt y Hess I-V, Federación Mundial de Sociedades de Neurocirugía I-V).

Dosis:

Los estudios incluidos utilizaron varias dosis: El nimodipino enteral osciló entre 28 mg/día y 540 mg/día (por ejemplo, 3 mg/kg divididos en 6 dosis diarias, 360 mg/d, 540 mg/d). Las dosis de nimodipino intravenoso incluyeron 48 mg/día y 0,5 μg/kg/min. La duración del tratamiento osciló entre 7 y 21 días.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Revisión sistemática y metaanálisis en red (MAN) de nueve ensayos controlados aleatorizados (ECA). Se siguieron las directrices PRISMA y la declaración de extensión PRISMA NMA. Se buscaron en las bases de datos Pubmed, Embase, Web of Science y Cochrane. La evaluación de la calidad se realizó utilizando el Manual Cochrane, revelando riesgos variables de sesgo en los estudios incluidos (por ejemplo, alto riesgo de generación de secuencias en 5/9 estudios, riesgo poco claro de ocultamiento de la asignación en 6/9). Los métodos estadísticos incluyeron MAN bayesiano, modelo de efectos aleatorios, división de nodos para comprobaciones de consistencia y SUCRA para la clasificación. Las limitaciones reconocidas incluyen: grado de sesgo en los estudios incluidos, dosis/duración menos estandarizadas para el nimodipino IV en comparación con el enteral, búsqueda limitada a 4 bases de datos, los estudios incluidos abarcaron 30 años (impacto potencial de los cambios de protocolo/definición), los resultados representan resultados promedio no estratificados por gravedad de la HSA.

Todos los Efectos:

Autores:

Caroline F Zink

Hallazgos:

Una sola dosis de 60 mg de nimodipino disminuyó significativamente la actividad cortical frontal y parietal durante una tarea de memoria de trabajo N-back en hombres sanos, sin cambiar el rendimiento de la tarea, lo que sugiere una mejor eficiencia cortical. Este efecto fue dependiente de la concentración y más pronunciado en los portadores del alelo de riesgo CACNA1C rs1006737 (A). El nimodipino no afectó significativamente la activación cerebral durante otras tareas cognitivas/emocionales ni alteró los estados de ánimo.

Participantes:

Hombres sanos, no fumadores, caucásicos y diestros de 18 a 35 años (edad media 25,8 ± 3,68). Treinta sujetos completaron el estudio, con 28 incluidos en los análisis de fMRI N-back. Los participantes fueron genotipados prospectivamente para rs1006737 (14 GG, 4 GA, 10 genotipos asociados al riesgo AA entre los 28 analizados).

Dosis:

Dosis única de 60 mg de solución oral de nimodipino (20 mL de Nymalize®).

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Estudio pharmacoMRI doble ciego, aleatorizado, cruzado y controlado con placebo (N=30 completados, N=28 analizados para fMRI N-back). Se utilizó fMRI (señal BOLD), tarea N-back, genotipado (rs1006737), medición de la concentración plasmática de nimodipino (LC-MS), análisis estadístico (SPM12, prueba t pareada, regresión lineal, umbral pFWE < 0,05). Se menciona la fuente de financiación (The Lieber Institute for Brain Development, fármaco/placebo donado por Arbor Pharmaceuticals, LLC). Limitaciones reconocidas: sistema de resonancia magnética actualizado a mitad del estudio, la tarea N-back puede carecer de sensibilidad conductual en sujetos sanos que rinden al máximo.

Todos los Efectos:

Autores:

Andrew P Carlson, Daniel Hänggi

Hallazgos:

El nimodipino, un bloqueador de los canales de calcio tipo L, está aprobado para mejorar los resultados en la hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa), probablemente actuando a través de mecanismos complejos que incluyen la mitigación de la despolarización de propagación (DP), no sólo la vasodilatación. Si bien los ensayos en el accidente cerebrovascular isquémico y la lesión cerebral traumática (LCT) fueron en gran medida negativos, posiblemente debido a los efectos secundarios de la hipotensión, y el uso de la migraña se desvaneció a pesar de algunos datos positivos, una nueva comprensión de la fisiopatología de la DP y los métodos de administración local (como EG-1962) ofrecen potencial para la reevaluación. La administración local tiene como objetivo mejorar la eficacia y reducir la hipotensión, pero un reciente ensayo de fase 3 (NEWTON-2) para la HSAa se detuvo prematuramente, lo que requiere un análisis más profundo.

Participantes:

La revisión analiza estudios que involucran a varios participantes: Pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa) en diferentes grados de severidad (grados Hunt y Hess I-IV), accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática (LCT, incluyendo HSA traumática), migraña (común y clásica, pediátrica), post-paro cardíaco/cirugía, individuos ancianos con deterioro cognitivo (incluyendo Alzheimer, demencia vascular), y otras condiciones como la enfermedad de la neurona motora, epilepsia, vértigo. También se estudiaron sujetos humanos sanos. Los modelos animales incluyeron ratas, perros, conejos, gatos y beagles. Los estudios in vitro utilizaron cultivos neuronales, de astrocitos y de microglía, y cortes de cerebro. Se mencionan tamaños de muestra específicos (N=X) para varios ensayos individuales discutidos.

Dosis:

El régimen estándar de nimodipino oral para la HSAa está implícito pero no detallado; la formulación IV se utiliza en Europa. Las dosis específicas mencionadas incluyen: IV 2 mg/h durante 7 días (ensayo de LCT); infusión intraarterial 50 mL/hora (piloto de HSAa); EG-1962 intraventricular de liberación sostenida probado hasta 800 mg MTD, con 600 mg utilizados en la fase 3 (HSAa); dosis de 12 mg mencionada en un subgrupo de accidente cerebrovascular. Las dosis más altas están relacionadas con la hipotensión (plasma >= 70 nmol/L) y resultados potencialmente peores en el accidente cerebrovascular. EG-1962 proporciona una liberación sostenida durante 21 días.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

La revisión analiza numerosos estudios, incluyendo ensayos controlados aleatorizados (ECA, a menudo doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos), revisiones sistemáticas (Cochrane), metaanálisis, ensayos de fase 1-3 y estudios preclínicos (modelos animales, in vitro). Las metodologías mencionadas incluyen PET, SPECT, angiografía, análisis de la concentración de LCR/plasma y escalas clínicas específicas (GOSE, Hunt & Hess). Las limitaciones señaladas incluyen posibles problemas con la calidad de los ensayos tempranos, el riesgo de hipotensión que confunde los resultados (especialmente en el accidente cerebrovascular/LCT), la heterogeneidad de condiciones como la LCT, los desafíos con la administración de fármacos (invasividad, limitaciones de los pellets), la detención temprana de un ensayo de fase 3 (NEWTON-2) por futilidad a pesar de las señales de subgrupos, y el potencial sesgo de financiación reconocido (financiación de Edge Therapeutics, conflictos de autores).

Todos los Efectos: