Nimodipin

Autoren:

Joe M. Das, Patrick M. Zito

Ergebnisse:

Nimodipin erhöhte die Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Stimmlippenbewegung (OR 13,73, P < 0,01) und der Gesichtsbewegung (OR 2,78, P = 0,02) nach einer Verletzung im Vergleich zu Kontrollen signifikant. Insgesamt hatten mit Nimodipin behandelte Patienten eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit, die Stimmlippen- oder Gesichtsbewegung wiederzuerlangen (OR 6,09, P < 0,01). Die vorhandenen Beweise stützen eine positive Wirkung.

Teilnehmer:

Menschliche Teilnehmer mit Verletzung des Nervus laryngeus recurrens oder des Gesichtsnervs (N=110 Nimodipin, N=556 Kontrollen in der Metaanalyse).

Bewertung der Studienqualität:

Systematische Überprüfung und Metaanalyse gemäß den bevorzugten Berichtselementen für systematische Überprüfungen und Metaanalysen (PRISMA-Richtlinien). Umfasste 9 Humanstudien (5 in der Metaanalyse verwendet, N=110 Teilnehmer, N=556 Kontrollen). Erkennt die Notwendigkeit zukünftiger randomisierter klinischer Studien an.

Alle Effekte:

Ergebnisse:

Die Evidenz aus den überprüften RCTs deutet darauf hin, dass Nimodipin das Risiko für Tod oder vegetativen Zustand im Zusammenhang mit verzögerter zerebraler Ischämie (DCI) reduziert (gepoolte RR: 0,62 in drei Studien). Fixdosisschemata waren mit einer Reduktion von Infarkt und Tod aller Ursachen unabhängig von DCI verbunden (gepoolte RR: 0,60). Weitere Studien zur Bewertung des Nutzens über Tod/vegetativen Zustand hinaus und zur Verwendung einer individualisierten Dosierung sind erforderlich.

Teilnehmer:

Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (Daten aus überprüften randomisierten Kontrollstudien, einschließlich drei Studien mit insgesamt 349 Patienten).

Dosierung:

Verglich fixe versus gewichtsbasierte Nimodipin-Dosierungsschemata. Es wurde festgestellt, dass Fixdosisschemata die Reduktion von Infarkt und Tod aller Ursachen begünstigten. In den Originalstudien wurden variable Dosierungsschemata angewendet.

Bewertung der Studienqualität:

Scoping-Review basierend auf den PRISMA-Richtlinien. Bewertete die Evidenz aus randomisierten Kontrollstudien (RCTs) und wählte acht RCTs aus. Outcome-Messung für die Auswahl: neurologischer Nutzen. Verglich fixe versus gewichtsbasierte Dosierung. Einschränkungen der überprüften Originalstudien wurden festgestellt (spiegeln nicht die aktuelle Praxis wider, dichotome Ergebnisse, variable Dosierung, einschließlich nicht-DCI-bedingter Ursachen für schlechte Ergebnisse). Eine Erklärung über das Nichtvorliegen von konkurrierenden finanziellen Interessen oder persönlichen Beziehungen wurde beigefügt.

Alle Effekte:

Ergebnisse:

Diese Netzwerk-Metaanalyse ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen intravenösen und enteralen Nimodipin-Verabreichungswegen in Bezug auf Fallsterblichkeit, Inzidenz von verzögerter zerebraler Ischämie (DCI), verzögertem ischämischem neurologischem Defizit (DIND) oder schlechten Ergebnissen nach 3 Monaten bei Patienten mit SAH. Beide Verabreichungswege waren für diese Ergebnisse signifikant wirksamer als Placebo. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass enterale und intravenöse Nimodipin eine vergleichbare Wirksamkeit haben können, aber weitere hochwertige RCTs sind erforderlich, um dies zu bestätigen und Unterschiede in bestimmten Patientensubgruppen zu bewerten.

Teilnehmer:

Patienten mit Subarachnoidalblutung (SAH). Die eingeschlossenen Studien umfassten Patienten mit unterschiedlichen klinischen Graden (Hunt und Hess I-V, World Federation of Neurosurgeons I-V).

Dosierung:

Die eingeschlossenen Studien verwendeten verschiedene Dosen: Enterales Nimodipin reichte von 28 mg/Tag bis 540 mg/Tag (z. B. 3 mg/kg aufgeteilt in 6 tägliche Dosen, 360 mg/d, 540 mg/d). Intravenöse Nimodipin-Dosen umfassten 48 mg/Tag und 0,5 μg/kg/min. Die Behandlungsdauer reichte von 7 bis 21 Tagen.

Bewertung der Studienqualität:

Systematische Überprüfung und Netzwerk-Metaanalyse (NMA) von neun randomisierten kontrollierten Studien (RCTs). Befolgte die PRISMA-Richtlinien und die PRISMA NMA Extension-Erklärung. Durchsuchte die Datenbanken Pubmed, Embase, Web of Science und Cochrane. Die Qualitätsbewertung wurde mit dem Cochrane Handbook durchgeführt und ergab unterschiedliche Risiken für Verzerrungen in den eingeschlossenen Studien (z. B. hohes Risiko für Sequenzgenerierung in 5/9 Studien, unklares Risiko für Zuteilungsverschleierung in 6/9). Zu den statistischen Methoden gehörten Bayesianische NMA, Random-Effects-Modell, Node-Splitting für Konsistenzprüfungen und SUCRA für die Rangfolge. Zu den Einschränkungen gehören: Grad der Verzerrung in den eingeschlossenen Studien, weniger standardisierte Dosis/Dauer für IV-Nimodipin im Vergleich zu enteral, Suche auf 4 Datenbanken beschränkt, eingeschlossene Studien umfassten 30 Jahre (potenzielle Auswirkungen von Protokoll/Definitionsänderungen), Ergebnisse stellen durchschnittliche Ergebnisse dar, die nicht nach SAH-Schweregrad stratifiziert sind.

Alle Effekte:

Autoren:

Caroline F Zink

Ergebnisse:

Eine einzelne 60-mg-Dosis Nimodipin reduzierte die frontale und parietale kortikale Aktivität während einer N-back-Arbeitsgedächtnisaufgabe bei gesunden Männern signifikant, ohne die Aufgabenleistung zu verändern, was auf eine verbesserte kortikale Effizienz hindeutet. Dieser Effekt war konzentrationsabhängig und bei Trägern des CACNA1C rs1006737-Risikoallels (A) stärker ausgeprägt. Nimodipin beeinflusste die Gehirnaktivierung während anderer kognitiver/emotionaler Aufgaben nicht signifikant und veränderte auch nicht die Stimmungslage.

Teilnehmer:

Gesunde, nichtrauchende, kaukasische, rechtshändige Männer im Alter von 18–35 Jahren (Durchschnittsalter 25,8 ± 3,68). Dreißig Probanden schlossen die Studie ab, wobei 28 in die N-back-fMRT-Analysen einbezogen wurden. Die Teilnehmer wurden prospektiv für rs1006737 genotypisiert (14 GG, 4 GA, 10 AA risikobehafteter Genotyp unter den 28 analysierten).

Dosierung:

Einzeldosis von 60 mg oraler Nimodipin-Lösung (20 ml Nymalize®).

Bewertung der Studienqualität:

Doppelblinde, randomisierte, Cross-over-, Placebo-kontrollierte PharmakoMRI-Studie (N=30 abgeschlossen, N=28 für N-back-fMRT analysiert). Verwendete fMRT (BOLD-Signal), N-back-Aufgabe, Genotypisierung (rs1006737), Plasmakonzentrationsmessung von Nimodipin (LC-MS), statistische Analyse (SPM12, gepaarter T-Test, lineare Regression, pFWE < 0,05 Schwellenwert). Finanzierungsquelle erwähnt (The Lieber Institute for Brain Development, Medikament/Placebo gespendet von Arbor Pharmaceuticals, LLC). Einschränkungen eingeräumt: MRI-System wurde während der Studie aufgerüstet, N-back-Aufgabe kann bei gesunden Probanden, die an der Obergrenze arbeiten, die Verhaltenssensitivität beeinträchtigen.

Alle Effekte:

Autoren:

Andrew P Carlson, Daniel Hänggi

Ergebnisse:

Nimodipin, ein L-Typ-Kalziumkanalblocker, ist für die Verbesserung der Ergebnisse bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAH) zugelassen, die wahrscheinlich über komplexe Mechanismen wirkt, einschließlich der Abschwächung der sich ausbreitenden Depolarisation (SD), und nicht nur über die Vasodilatation. Während Studien zu ischämischem Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma (TBI) weitgehend negativ verliefen, möglicherweise aufgrund von Hypotonie-Nebenwirkungen, und die Anwendung bei Migräne trotz einiger positiver Daten nachließ, bieten neuere Erkenntnisse über die SD-Pathophysiologie und lokale Verabreichungsmethoden (wie EG-1962) Potenzial für eine Neubewertung. Die lokale Verabreichung zielt darauf ab, die Wirksamkeit zu erhöhen und die Hypotonie zu reduzieren, aber eine kürzlich durchgeführte Phase-3-Studie (NEWTON-2) für aSAH wurde frühzeitig abgebrochen, was eine weitere Analyse erforderlich macht.

Teilnehmer:

Die Überprüfung erörtert Studien mit verschiedenen Teilnehmern: Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (aSAH) in verschiedenen Schweregraden (Hunt- und Hess-Grade I-IV), ischämischem Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma (TBI, einschließlich traumatischer SAH), Migräne (gewöhnliche und klassische, pädiatrische), nach Herzstillstand/Operation, ältere Menschen mit kognitivem Abbau (einschließlich Alzheimer, vaskuläre Demenz) und andere Erkrankungen wie Motoneuronerkrankung, Epilepsie, Schwindel. Es wurden auch gesunde menschliche Probanden untersucht. Zu den Tiermodellen gehörten Ratten, Hunde, Kaninchen, Katzen und Beagle. In-vitro-Studien verwendeten neuronale, Astrozyten- und Mikroglia-Kulturen sowie Hirnschnitte. Spezifische Stichprobengrößen (N=X) werden für mehrere einzelne diskutierte Studien erwähnt.

Dosierung:

Das Standard-Regime für die orale Nimodipin-Verabreichung bei aSAH wird impliziert, aber nicht detailliert beschrieben; die IV-Formulierung wird in Europa verwendet. Zu den genannten spezifischen Dosen gehören: IV 2 mg/h für 7 Tage (TBI-Studie); intraarterielle Infusion 50 ml/Stunde (aSAH-Pilot); EG-1962 mit verzögerter Freisetzung intraventrikulär bis zu 800 mg MTD getestet, wobei 600 mg in Phase 3 (aSAH) verwendet wurden; 12 mg Dosis in einer Schlaganfall-Subgruppe erwähnt. Höhere Dosen sind mit Hypotonie (Plasma >= 70 nmol/L) und potenziell schlechteren Ergebnissen bei Schlaganfall verbunden. EG-1962 sorgt für eine verzögerte Freisetzung über 21 Tage.

Bewertung der Studienqualität:

Die Überprüfung erörtert zahlreiche Studien, darunter randomisierte kontrollierte Studien (RCTs, oft doppelblind, Placebo-kontrolliert, multizentrisch), systematische Überprüfungen (Cochrane), Metaanalysen, Phase-1-3-Studien und präklinische Studien (Tiermodelle, in vitro). Zu den genannten Methoden gehören PET, SPECT, Angiographie, CSF/Plasma-Konzentrationsanalyse und spezifische klinische Skalen (GOSE, Hunt & Hess). Zu den Einschränkungen gehören potenzielle Probleme mit der Qualität früher Studien, das Risiko, dass Hypotonie die Ergebnisse verfälscht (insbesondere bei Schlaganfall/TBI), die Heterogenität von Erkrankungen wie TBI, Herausforderungen bei der Medikamentenverabreichung (Invasivität, Einschränkungen von Pellets), der frühe Abbruch einer Phase-3-Studie (NEWTON-2) wegen Erfolglosigkeit trotz Subgruppensignalen und potenzielle Finanzierungsverzerrungen (Edge Therapeutics-Finanzierung, Interessenkonflikte der Autoren).

Alle Effekte: