Retatrutida

Autores:

Arun J. Sanyal, Axel Haupt, Bram Brouwers, Charles Harris, Juan P. Frias, Kieren J. Mather, Lee M. Kaplan, Mark L. Hartman, Melissa K. Thomas, Nanette C. Schloot, Qiwei Wu, Yu Du

Hallazgos:

La retatrutida subcutánea semanal (1, 4, 8 o 12 mg) administrada durante 48 semanas redujo significativamente la grasa hepática en los participantes (N=98) con MASLD y ≥10% de grasa hepática en comparación con el placebo. A las 24 semanas, el cambio relativo medio desde el inicio en la grasa hepática fue de -42,9% (1 mg), -57,0% (4 mg), -81,4% (8 mg), -82,4% (12 mg) frente a +0,3% para el placebo (todos P < 0,001). La retatrutida también condujo a reducciones significativas en el peso corporal, la grasa abdominal (visceral y subcutánea) y mejoras en las medidas metabólicas, incluida la sensibilidad a la insulina, el metabolismo de los lípidos, K-18 y pro-C3.

Participantes:

N=98 participantes con enfermedad del hígado graso esteatótico asociada a disfunción metabólica (MASLD) y ≥10% de grasa hepática (GH), seleccionados de un estudio de fase 2 más amplio sobre la obesidad. En general, 46 (46,9%) participantes eran mujeres, el 98,0% eran blancos y el 41,8% se identificaron como hispanos o latinos. Al inicio del estudio, los participantes tenían una edad media de 46,6 años, un peso medio de 110,2 kg y un índice de masa corporal (IMC) medio de 38,4 kg m−2. Se excluyeron los pacientes con diabetes tipo 2 (DT2).

Dosis:

Retatrutida subcutánea semanal a dosis de 1 mg, 4 mg, 8 mg o 12 mg, o placebo, durante 48 semanas. Se utilizó un esquema de escalada de dosis.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Subestudio de fase 2a aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (todo en los Estados Unidos) (N=98). Grasa hepática evaluada mediante fracción de grasa de densidad de protones de resonancia magnética (MRI–PDFF). Objetivo principal: cambio relativo medio desde el inicio en la grasa hepática a las 24 semanas. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT04881760. Limitaciones reconocidas: tamaño de muestra relativamente pequeño del subestudio MASLD, homogeneidad geográfica y racial (solo Estados Unidos y mayoría blanca), exclusión de pacientes con DT2, ausencia de histología hepática, falta de enriquecimiento para MASH o fibrosis significativa, falta de control de multiplicidad para las evaluaciones estadísticas y ausencia de datos de resonancia magnética de 48 semanas para el 56,1% de los participantes. El patrocinador del estudio (Eli Lilly and Company) diseñó, ejecutó el ensayo y participó en la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos y la redacción del informe.

Todos los Efectos:

Autores:

Laiba Imran, Muhammad Naeem, Umm E Salma Shabbar Banatwala

Hallazgos:

Esta correspondencia concluye que se espera que la retatrutida, un nuevo agonista triple (GCGR, GIPR, GLP-1R), resulte en una pérdida de peso significativa entre las personas obesas o con sobrepeso, lo que podría revolucionar la farmacoterapia. Los ensayos clínicos revisados muestran que la retatrutida demostró una reducción de peso dependiente de la dosis (por ejemplo, hasta un 24,2% de pérdida de peso media a las 48 semanas con una dosis de 12 mg en un ensayo), mejoras en las medidas cardiometabólicas (HbA1c, glucosa en sangre en ayunas, insulina, presión arterial, lípidos) y un perfil de seguridad favorable con problemas gastrointestinales leves/moderados dependientes de la dosis (náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento) como los eventos adversos predominantes. Se considera imperativa una mayor investigación, incluidos los ensayos de fase 3 en curso con diversas poblaciones, para evaluar los impactos a largo plazo, la seguridad y la eficacia.

Participantes:

Los participantes en los ensayos clínicos revisados en esta correspondencia incluyeron: adultos obesos o con sobrepeso (N=338, 51,8% hombres en un ensayo de fase 2); 72 personas diagnosticadas con diabetes mellitus tipo 2 (en un ensayo de fase 1); y 281 personas reclutadas para otro ensayo de fase 2 (categorizadas por IMC inicial y niveles de HbA1c). Los ensayos de fase 3 en curso (ensayos Triumph) están evaluando la retatrutida en personas obesas, con sobrepeso o con diabetes tipo 2.

Dosis:

La retatrutida se administró como inyecciones subcutáneas semanales en los ensayos revisados. Las dosis en un ensayo de fase 2 incluyeron 1 mg, 4 mg (comenzando con 2 mg o 4 mg), 8 mg (comenzando con 2 mg o 4 mg) y 12 mg (comenzando con 2 mg). Un ensayo de fase 1 en diabéticos tipo 2 utilizó inyecciones semanales de 12 mg y también probó dosis de 3, 6, 9, 12 mg. Otro ensayo de fase 2 utilizó dosis variables de retatrutida (por ejemplo, 4 mg y superiores, 12 mg). La retatrutida demuestra una farmacocinética dependiente de la dosis y una vida media de casi 6 días, lo que permite la administración semanal.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Este artículo de correspondencia es una publicación de acceso abierto bajo una licencia Creative Commons. Los autores declaran no tener conflicto de intereses, y el autor principal afirma que el manuscrito es un relato honesto, preciso y transparente. La correspondencia revisa varios ensayos clínicos de retatrutida: un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N=338, realizado durante casi 11 meses); un ensayo clínico aleatorizado de fase 1 (N=72); y otro ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego (N=281, resultados a las 36 semanas), todos realizados en los Estados Unidos. La correspondencia destaca las limitaciones de estos ensayos revisados, incluidos los tamaños de muestra relativamente pequeños, las poblaciones geográficamente homogéneas (Estados Unidos), la duración insuficiente para evaluar los efectos a más largo plazo y la falta de perfiles de seguridad y datos de eficacia a largo plazo.

Todos los Efectos:

Hallazgos:

El tratamiento con retatrutida durante 48 semanas en adultos con obesidad condujo a reducciones sustanciales y dependientes de la dosis en el peso corporal (por ejemplo, -24,2% con 12 mg frente a -2,1% con placebo a las 48 semanas). Los eventos adversos más comunes fueron problemas gastrointestinales relacionados con la dosis, en su mayoría leves a moderados. Se observaron aumentos dependientes de la dosis en la frecuencia cardíaca, alcanzando su punto máximo a las 24 semanas y disminuyendo posteriormente.

Participantes:

N=338 adultos que tenían un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más o que tenían un IMC de 27 a menos de 30 más al menos una afección relacionada con el peso. El 51,8% eran hombres.

Dosis:

Retatrutida subcutánea (1 mg, 4 mg [dosis inicial, 2 mg], 4 mg [dosis inicial, 4 mg], 8 mg [dosis inicial, 2 mg], 8 mg [dosis inicial, 4 mg] o 12 mg [dosis inicial, 2 mg]) o placebo una vez por semana durante 48 semanas.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en el que participaron 338 adultos, realizado durante 48 semanas. Criterio de valoración principal: cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta las 24 semanas. Seguridad evaluada. Financiado por Eli Lilly. Número de ClinicalTrials.gov, NCT04881760.

Todos los Efectos: