Retatrutid

Autoren:

Arun J. Sanyal, Axel Haupt, Bram Brouwers, Charles Harris, Juan P. Frias, Kieren J. Mather, Lee M. Kaplan, Mark L. Hartman, Melissa K. Thomas, Nanette C. Schloot, Qiwei Wu, Yu Du

Ergebnisse:

Die einmal wöchentliche subkutane Verabreichung von Retatrutid (1, 4, 8 oder 12 mg) über 48 Wochen reduzierte das Leberfett bei Teilnehmern (N=98) mit MASLD und ≥10 % Leberfett im Vergleich zu Placebo signifikant. In Woche 24 betrug die mittlere relative Veränderung des Leberfetts gegenüber dem Ausgangswert -42,9 % (1 mg), -57,0 % (4 mg), -81,4 % (8 mg), -82,4 % (12 mg) gegenüber +0,3 % für Placebo (alle P < 0,001). Retatrutid führte auch zu signifikanten Reduktionen des Körpergewichts, des Bauchfetts (viszeral und subkutan) und zu Verbesserungen der Stoffwechselparameter, einschließlich Insulinsensitivität, Lipidstoffwechsel, K-18 und Pro-C3.

Teilnehmer:

N=98 Teilnehmer mit metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD) und ≥10 % Leberfett (LF), ausgewählt aus einer größeren Phase-2-Studie zu Adipositas. Insgesamt waren 46 (46,9 %) der Teilnehmer weiblich, 98,0 % waren weiß und 41,8 % identifizierten sich als hispanisch oder Latino. Zu Studienbeginn hatten die Teilnehmer ein Durchschnittsalter von 46,6 Jahren, ein Durchschnittsgewicht von 110,2 kg und einen mittleren Body-Mass-Index (BMI) von 38,4 kg m−2. Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) wurden ausgeschlossen.

Dosierung:

Einmal wöchentlich subkutanes Retatrutid in Dosen von 1 mg, 4 mg, 8 mg oder 12 mg oder Placebo über 48 Wochen. Es wurde ein Dosis-Eskalationsschema verwendet.

Bewertung der Studienqualität:

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische (alle in den Vereinigten Staaten) Phase-2a-Substudie (N=98). Leberfett wurde mittels Magnetresonanztomographie-Protonendichte-Fettfraktion (MRI–PDFF) beurteilt. Primäres Ziel: mittlere relative Veränderung des Leberfetts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24. ClinicalTrials.gov-Registrierung: NCT04881760. Einschränkungen: relativ kleine Stichprobengröße der MASLD-Substudie, geografische und ethnische Homogenität (nur Vereinigte Staaten und überwiegend weiße Bevölkerung), Ausschluss von Patienten mit T2D, Fehlen von Leberhistologie, fehlende Anreicherung für MASH oder signifikante Fibrose, fehlende Multiplizitätskontrolle für statistische Bewertungen und Fehlen von 48-Wochen-MRT-Daten für 56,1 % der Teilnehmer. Der Studiensponsor (Eli Lilly and Company) entwarf und führte die Studie durch und war an der Datenerhebung, Datenanalyse, Dateninterpretation und dem Verfassen des Berichts beteiligt.

Alle Effekte:

Autoren:

Laiba Imran, Muhammad Naeem, Umm E Salma Shabbar Banatwala

Ergebnisse:

Diese Korrespondenz kommt zu dem Schluss, dass Retatrutid, ein neuartiger Triple-Agonist (GCGR, GIPR, GLP-1R), voraussichtlich zu einem signifikanten Gewichtsverlust bei Personen mit Adipositas oder Übergewicht führen wird, was möglicherweise die Pharmakotherapie revolutioniert. Die überprüften klinischen Studien zeigen, dass Retatrutid eine dosisabhängige Gewichtsreduktion (z. B. bis zu 24,2 % mittlerer Gewichtsverlust in Woche 48 mit einer Dosis von 12 mg in einer Studie), verbesserte kardiometabolische Messwerte (HbA1c, Nüchternblutzucker, Insulin, Blutdruck, Lipide) und ein günstiges Sicherheitsprofil mit leichten/mäßigen, dosisabhängigen gastrointestinalen Problemen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung) als vorherrschende unerwünschte Ereignisse zeigte. Weitere Forschung, einschließlich laufender Phase-3-Studien mit verschiedenen Populationen, wird als unerlässlich erachtet, um langfristige Auswirkungen, Sicherheit und Wirksamkeit zu beurteilen.

Teilnehmer:

Die Teilnehmer an den in dieser Korrespondenz überprüften klinischen Studien umfassten: Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht (N=338, 51,8 % Männer in einer Phase-2-Studie); 72 Personen mit der Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 (in einer Phase-1-Studie); und 281 Personen, die für eine weitere Phase-2-Studie rekrutiert wurden (kategorisiert nach Ausgangs-BMI und HbA1c-Werten). Laufende Phase-3-Studien (Triumph-Studien) evaluieren Retatrutid bei adipösen, übergewichtigen oder Typ-2-Diabetes-Patienten.

Dosierung:

Retatrutid wurde in den überprüften Studien als wöchentliche subkutane Injektionen verabreicht. Die Dosierungen in einer Phase-2-Studie umfassten 1 mg, 4 mg (beginnend mit 2 mg oder 4 mg), 8 mg (beginnend mit 2 mg oder 4 mg) und 12 mg (beginnend mit 2 mg). In einer Phase-1-Studie bei Typ-2-Diabetikern wurden wöchentliche 12-mg-Injektionen verwendet und auch 3-, 6-, 9-, 12-mg-Dosen getestet. In einer anderen Phase-2-Studie wurden unterschiedliche Retatrutid-Dosierungen verwendet (z. B. 4 mg und mehr, 12 mg). Retatrutid zeigt eine dosisabhängige Pharmakokinetik und eine Halbwertszeit von fast 6 Tagen, was eine wöchentliche Verabreichung ermöglicht.

Bewertung der Studienqualität:

Dieser Korrespondenzartikel ist eine Open-Access-Publikation unter einer Creative-Commons-Lizenz. Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt, und der Hauptautor bestätigt, dass das Manuskript ein ehrlicher, genauer und transparenter Bericht ist. Die Korrespondenz fasst mehrere klinische Studien mit Retatrutid zusammen: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie (N=338, durchgeführt über fast 11 Monate); eine randomisierte klinische Phase-1-Studie (N=72); und eine weitere randomisierte, doppelblinde Phase-2-Studie (N=281, Ergebnisse nach 36 Wochen), die alle in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurden. Die Korrespondenz hebt Einschränkungen dieser überprüften Studien hervor, darunter relativ kleine Stichprobengrößen, geografisch homogene Populationen (Vereinigte Staaten), unzureichende Dauer zur Beurteilung längerfristiger Auswirkungen und das Fehlen langfristiger Sicherheitsprofile und Wirksamkeitsdaten.

Alle Effekte:

Ergebnisse:

Die Retatrutid-Behandlung über 48 Wochen bei Erwachsenen mit Adipositas führte zu erheblichen, dosisabhängigen Reduktionen des Körpergewichts (z. B. -24,2 % mit 12 mg vs. -2,1 % mit Placebo in Woche 48). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren dosisabhängige gastrointestinale Probleme, meist leicht bis mäßig. Es wurden dosisabhängige Erhöhungen der Herzfrequenz beobachtet, die in Woche 24 ihren Höhepunkt erreichten und danach abnahmen.

Teilnehmer:

N=338 Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 oder höher oder mit einem BMI von 27 bis weniger als 30 plus mindestens einer gewichtsbedingten Erkrankung. 51,8 % waren Männer.

Dosierung:

Subkutanes Retatrutid (1 mg, 4 mg [Anfangsdosis, 2 mg], 4 mg [Anfangsdosis, 4 mg], 8 mg [Anfangsdosis, 2 mg], 8 mg [Anfangsdosis, 4 mg] oder 12 mg [Anfangsdosis, 2 mg]) oder Placebo einmal wöchentlich über 48 Wochen.

Bewertung der Studienqualität:

Phase-2-, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 338 Erwachsenen, durchgeführt über 48 Wochen. Primärer Endpunkt: prozentuale Veränderung des Körpergewichts vom Ausgangswert bis Woche 24. Sicherheitsbewertung. Finanziert von Eli Lilly. ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT04881760.

Alle Effekte: