Tesofensina

Autores:

Axel Lopez, Benjamin Arroyo, Claudia I Perez, Elvi Gil, Gilberto Castañeda-Hernández, Jorge Luis-Islas, Lievana Esmeralda Fonseca, Mario G Moreno, Omar Molina, Ranier Gutierrez, Xarenny Diaz

Hallazgos:

La tesofensina induce una mayor pérdida de peso en ratas obesas en comparación con las ratas delgadas, asociada con la modulación diferencial de conjuntos neuronales y la actividad poblacional en el hipotálamo lateral (LH). El estudio encontró que la tesofensina inhibe un subconjunto de neuronas GABAérgicas del LH en ratones, reduciendo su capacidad para promover la alimentación, y el silenciamiento quimiogenético de estas neuronas mejoró los efectos supresores del apetito de la tesofensina. A diferencia de la fentermina, la tesofensina causa pocas, si es que alguna, estereotipias de balanceo de cabeza a dosis terapéuticas, prolonga la pérdida de peso inducida por el 5-HTP, bloquea el rebote del peso corporal y sus efectos supresores del apetito son independientes de la aversión al sabor o los efectos directos sobre la percepción del dulzor.

Participantes:

Modelo animal: Ratones (Ratones VGAT-ChR2-EYFP adultos machos y hembras, n=4, 20-30g; ratones Vgat-IRES-cre destetados, n=27, después del día postnatal 21, grupos de 3-5; ratones Vgat-IRES-cre con dieta alta en grasas, n=5 para silenciamiento quimiogenético; 2 ratones Vgat-IRES-cre para electrofisiología con conteos neuronales específicos). Modelo animal: Ratas (Ratas Wistar adultas macho; 33 ratas con dieta alta en grasas (HFD) o dieta estándar; 6 ratas macho para electrofisiología (3 HFD, 3 estándar); 24 ratas macho, 330-370g, para experimentos de locomoción/estereotipia; 142 ratas delgadas para estudios de isobolograma; 4 ratas macho para tarea de detección de sacarosa; Ratas macho de tres semanas de edad, con peso equiparado, 60-65g, divididas en Chow-Salina (n=6), Chow-Tesofensina (n=7), HFD-Salina (n=6), HFD-Tesofensina (n=8) para modelo de obesidad inducida por la dieta; ratas macho delgadas, n=6 por grupo, para tratamiento crónico con tesofensina y 5-HTP/CB).

Dosis:

Tesofensina: 2 mg/kg y 6 mg/kg (s.c.) en ratones para tarea de bucle abierto; 2 mg/kg (s.c.) en ratones para electrofisiología y silenciamiento quimiogenético. En ratas: 2 mg/kg (s.c.) diariamente durante 15 días para modelo de obesidad inducida por la dieta; 1 mg/kg y 2 mg/kg (s.c.) diariamente durante 15 días en combinación con 5-HTP/CB; ED30 de 2.11 ± 0.81 mg/kg para ensayo de isobolograma; 2 mg/kg (s.c.) para tarea de detección de sacarosa; 2 mg/kg y 6 mg/kg para locomoción/estereotipia. 5-HTP: 31 mg/kg (i.p.) con Carbidopa (CB) 75 mg/kg (i.p.) en ratas. Clozapina-N-Óxido (CNO): 3 mg/kg (i.p.) en ratones. Fentermina: 20 mg/kg (i.p.) en ratas.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Elementos del diseño del estudio mencionados: tareas conductuales (p. ej., tarea de bucle abierto, tarea de detección de sacarosa, caja acrílica abierta, homegustometer), análisis de video DeepLabCut, registros electrofisiológicos de conjuntos (registros multicanal, registros de optrodo), activación/identificación optogenética, silenciamiento quimiogenético, cirugía estereotáxica, histología, análisis isobolográfico. Métodos específicos: t-distributed Stochastic Neighbor Embedding (t-SNE), análisis de agrupamiento jerárquico. Análisis estadísticos mencionados: prueba de Chi-cuadrado, ANOVA (de una vía, medidas repetidas), prueba post hoc de Tukey, prueba de Dunnett, regresión lineal, prueba t de Student modificada. Los tamaños de muestra (n=X) se informan para varios experimentos. Aprobación ética: 'El Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (CINVESTAV) aprobó todos los procedimientos'. Estado de publicación: 'Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite al autor y la fuente originales'. Conflicto de intereses: 'RG está solicitando una patente para el equipo de comportamiento homegustometer'. Financiación: Apoyado por 'Productos Medix 3247, Cátedra Marcos Moshinsky, fundación Miguel Aleman Valdes, CONACyT Fronteras de la Ciencia CF-2023-G-518 (R.G.)'. Transparencia de la financiación: 'Los patrocinadores NO desempeñan ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito'. Limitación reconocida: 'Una advertencia de nuestro estudio es que no medimos la liberación de estos neurotransmisores'. Cronograma del estudio: 'Recibido el 4 de septiembre de 2023; Aceptado el 26 de febrero de 2024; Fecha de recopilación 2024'.

Todos los Efectos:

Autores:

Young Jin Tak

Hallazgos:

Esta revisión proporciona una visión general completa de los medicamentos contra la obesidad (AOM), que abarca los inhibidores de la lipasa (orlistat, cetilistat), los agonistas del receptor GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida), los análogos de la leptina (metreleptina) y los agonistas de MC4R (setmelanotida). Analiza sus mecanismos de acción, los datos de ensayos clínicos sobre la eficacia (p. ej., la semaglutida mostró una mayor pérdida de peso que la liraglutida), las indicaciones aprobadas por la FDA, las contraindicaciones y los efectos secundarios graves. La revisión destaca que, si bien algunos AOM son para la obesidad general, otros como la metreleptina y la setmelanotida se dirigen a causas genéticas específicas, y enfatiza la importancia de los AOM como complementos de las modificaciones en el estilo de vida.

Participantes:

La revisión cubre estudios sobre diversas poblaciones, incluyendo: adultos con obesidad (IMC ≥30) o sobrepeso (IMC ≥27) con comorbilidades relacionadas con el peso; niños y adolescentes (de edad ≥12, o ≥6 para setmelanotida) con obesidad (p. ej., IMC ≥percentil 95 para edad y sexo para niños para semaglutida); pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2); e individuos con condiciones genéticas específicas de obesidad como lipodistrofia generalizada, síndrome de Bardet-Biedl o deficiencias en proopiomelanocortina (POMC), proproteína subtilisina/kexina tipo 1 (PCSK1) o receptor de leptina (LEPR).

Dosis:

Orlistat (Xenical®): Oral, una cápsula de 120 mg tres veces al día con cada comida principal que contenga grasa. Cetilistat: Un ensayo de fase 2 utilizó dosis de 40, 80 y 120 mg tres veces al día. Liraglutida (Saxenda®): Inyección subcutánea, 3 mg una vez al día, con la dosis aumentada gradualmente de 0,6 mg a 3 mg durante 5 semanas. Semaglutida (Wegovy®): Inyección subcutánea, 2,4 mg una vez a la semana, con la dosis aumentada gradualmente de 0,25 mg a 2,4 mg durante 16 semanas. (Ozempic® para DMT2: dosis de 0,5, 1,0 y 2,0 mg una vez a la semana). Metreleptina (Myalept®): Inyección subcutánea; peso corporal ≤40 kg: dosis inicial 0,06 mg/kg/día, máx. 0,13 mg/kg/día; hombres >40 kg: dosis inicial 2,5 mg/día, máx. 10 mg/día; mujeres >40 kg: dosis inicial 5 mg/día, máx. 10 mg/día. Setmelanotida (Imcivree®): Inyección subcutánea una vez al día; Adultos y pacientes pediátricos ≥12 años: inicio 2 mg (0,2 mL) durante dos semanas; Pacientes pediátricos de 6 a <12 años: inicio 1 mg (0,1 mL) durante dos semanas. La dosis objetivo recomendada para adultos y pacientes pediátricos ≥6 años es de 3 mg (0,3 mL) una vez al día. El texto también menciona una dosis inicial de 1,0 mg para adultos y 0,5 mg para niños, aumentada en 0,5 mg cada dos semanas hasta un máximo de 3,0 mg.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

El artículo es una revisión publicada en Cureus (2023 Oct 7;15(10):e46623). Es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons. La revisión analiza varios ensayos clínicos, incluidos estudios aleatorizados, controlados con placebo (p. ej., para cetilistat), ensayos de fase 2 (p. ej., para cetilistat, semaglutida vs liraglutida) y ensayos de fase 3 (p. ej., para liraglutida, semaglutida, setmelanotida), algunos de los cuales se describen como de un solo brazo, de etiqueta abierta o multicéntricos. Se menciona el estudio clínico XENDOS para orlistat. Los autores declararon no tener conflictos de intereses y detallaron las contribuciones de los autores. El texto incluye un Aviso de Copyright y Descargo de responsabilidad de PMC que indica que la inclusión en una base de datos de NLM no implica aprobación.

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Autores:

EunJin Ahn, Hyun Kang

Hallazgos:

Este artículo proporciona una introducción para los clínicos sobre cómo realizar y comprender revisiones sistemáticas y metaanálisis. Destaca que estos métodos combinan datos de varios estudios y son herramientas poderosas, pero pueden producir resultados engañosos si se incluyen estudios con sesgos o con una calidad evaluada incorrectamente, o si la metodología no se aplica estrictamente. El artículo enfatiza la importancia de las pautas estandarizadas y la evaluación crítica al interpretar los resultados del metaanálisis, ya que la aceptación indiscriminada puede ser peligrosa.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

El artículo describe las metodologías para realizar revisiones sistemáticas y metaanálisis confiables. Estos incluyen: el uso de ensayos controlados aleatorizados (ECA) como un alto nivel de evidencia; seguir pautas como QUORUM y PRISMA para la estandarización y la mejora de la calidad; pre-registrar protocolos (p. ej., PROSPERO); definir criterios claros de inclusión/exclusión; búsquedas bibliográficas exhaustivas (p. ej., Medline, Embase, CENTRAL) con selección de estudios por al menos dos investigadores; evaluar la calidad de la evidencia (p. ej., Escala de Newcastle-Ottawa, sistema GRADE); evaluar el riesgo de sesgo utilizando herramientas como el método Cochrane "riesgo de sesgo" (que cubre la generación de secuencias aleatorias, la ocultación de la asignación, el cegamiento, los datos de resultados incompletos, el informe selectivo y otros sesgos); extracción de datos por dos investigadores; métodos estadísticos apropiados para el análisis de datos (p. ej., modelos de efectos fijos, modelos de efectos aleatorios, Mantel-Haenszel, Varianza inversa, métodos de Peto); prueba de heterogeneidad (gráfico de bosque, prueba Q de Cochrane, estadísticas I2 de Higgins); análisis de subgrupos o metarregresión para la heterogeneidad; y evaluar/abordar el sesgo de publicación (gráfico de embudo, prueba de correlación de rango de Begg y Mazumdar, prueba de Egger, método de recorte y relleno).

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Autores:

Pradeep J Nathan

Hallazgos:

Esta revisión encontró que los fármacos antiobesidad de acción central exhiben perfiles variados de eventos adversos neuropsiquiátricos. Los fármacos dirigidos a los sistemas de monoaminas (p. ej., sibutramina, bupropión, tesofensina) causaron con mayor frecuencia insomnio, pero también mostraron algunos efectos positivos sobre el estado de ánimo y la ansiedad. La sedación y el cansancio fueron comunes con los fármacos dirigidos a los receptores m-opioides (p. ej., naltrexona) y las terapias combinadas como Contrave™. Los fármacos antiepilépticos (topiramato, zonisamida) se asociaron con frecuencia con deficiencias cognitivas, lo que concuerda con sus propiedades sedantes. Los fármacos dirigidos al sistema cannabinoide (rimonabant, taranabant) y el antagonista D1/D5 ecopipam se vincularon consistentemente con la ansiedad, la depresión y los informes de ideación suicida.

Participantes:

Esta revisión cubre estudios sobre varios fármacos antiobesidad de acción central, con poblaciones de participantes que incluyen individuos obesos o con sobrepeso, algunos con comorbilidades (p. ej., depresión, ansiedad, Parkinson, Alzheimer, diabetes tipo 2, trastorno por atracones), sujetos sanos, individuos con trastornos por uso de sustancias (alcohólicos, adictos a los opiáceos) y modelos animales (ratas, ratones).

Dosis:

La revisión menciona varias dosis para diferentes fármacos, incluyendo: Sibutramina (p. ej., 10 mg, 15 mg diarios), Bupropión (p. ej., 200 mg durante 8 semanas, 300-400 mg SR durante 24 semanas), Tesofensina (p. ej., 0,25–1 mg durante 24 semanas), Naltrexona (p. ej., 50 mg, 300 mg durante 8 semanas), Rimonabant (p. ej., 20 mg), Topiramato (p. ej., 64–384 mg/día, 96–256 mg/día), Zonisamida (p. ej., dosis escalada de 100 a 600 mg/día), Contrave™ (bupropión 360 mg/día SR y naltrexona 32 mg/día SR).

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Este artículo es una revisión de los efectos adversos neuropsiquiátricos de los fármacos antiobesidad. Analiza los hallazgos de varios tipos de estudio, incluyendo estudios de etiqueta abierta, ensayos controlados (algunos controlados con placebo, doble ciego), grandes estudios de cohortes observacionales, monitoreo de eventos de prescripción, ensayos clínicos de fase I, II y III, y metaanálisis. Los aspectos metodológicos mencionados incluyen el uso de escalas de evaluación (p. ej., HAM-D, BDI, VAMS, POMS, escala HAD, PHQ-9) y reconoce las limitaciones en algunos estudios revisados, como el uso de medidas insensibles (p. ej., VAMS), la falta de una evaluación neuropsiquiátrica integral en el desarrollo temprano de fármacos y la posible subnotificación de eventos adversos.

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Hallazgos:

Se desarrolló con éxito un modelo farmacocinético poblacional para NS2330 (tesofensina) y su principal metabolito M1 utilizando datos de 320 pacientes con enfermedad de Alzheimer. Tanto la farmacocinética de NS2330 como la de M1 se describieron mejor mediante modelos de un compartimento con eliminación de primer orden y vidas medias largas (234h para NS2330, 374h para M1). El sexo y el aclaramiento de creatinina (CLCR) se identificaron como covariables significativas que influyen en las concentraciones plasmáticas en estado estacionario; las simulaciones mostraron que las mujeres con función renal deteriorada (CLCR 35,6 ml min−1) tenían una exposición un 62% mayor a NS2330 en comparación con los hombres con función renal normal.

Participantes:

N=320 pacientes con demencia leve a moderada tipo Alzheimer. Rango de edad: 40–85 años (mediana 76 años, media 75 años, percentil 5–95 59–86 años). Distribución por sexo: 119 hombres (37,2%) y 201 mujeres (62,8%).

Dosis:

Dosis orales múltiples de NS2330 (tesofensina) o placebo en forma de comprimidos, un comprimido al día durante 14 semanas. Dosis estudiadas: 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg. Las simulaciones para los efectos de las covariables asumieron un régimen de dosificación de 1 mg de NS2330 administrado por vía oral una vez al día.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de prueba de concepto (fase clínica II). N=320. Realizado de acuerdo con la Declaración de Helsinki (versión de 1996), la Guía Tripartita Armonizada de la ICH para las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y los requisitos reglamentarios apropiados. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada paciente. Modelado farmacocinético realizado utilizando NONMEM. La robustez y la precisión del modelo se demostraron mediante la validación interna y externa del conjunto de datos. Limitaciones reconocidas: la influencia de los inhibidores de CYP3A4 necesita una mayor investigación, ya que menos del 6% de las muestras de plasma eran de pacientes que tomaban estos fármacos; la alta variabilidad interindividual en el aclaramiento no metabólico de NS2330 persistió, lo que sugiere covariables no descubiertas. Fuente de financiación: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG.

Todos los Efectos: