Tesofensin

Autoren:

Axel Lopez, Benjamin Arroyo, Claudia I Perez, Elvi Gil, Gilberto Castañeda-Hernández, Jorge Luis-Islas, Lievana Esmeralda Fonseca, Mario G Moreno, Omar Molina, Ranier Gutierrez, Xarenny Diaz

Ergebnisse:

Tesofensin induziert einen größeren Gewichtsverlust bei übergewichtigen Ratten im Vergleich zu mageren Ratten, was mit einer unterschiedlichen Modulation neuronaler Ensembles und der Populationsaktivität im lateralen Hypothalamus (LH) verbunden ist. Die Studie ergab, dass Tesofensin eine Untergruppe von LH-GABAergen Neuronen in Mäusen hemmt, wodurch ihre Fähigkeit zur Förderung der Nahrungsaufnahme verringert wird, und dass die chemogenetische Stilllegung dieser Neuronen die nahrungsunterdrückende Wirkung von Tesofensin verstärkte. Im Gegensatz zu Phentermin verursacht Tesofensin in therapeutischen Dosen nur wenige oder gar keine Kopfschüttel-Stereotypien, verlängert den durch 5-HTP induzierten Gewichtsverlust, blockiert die Gewichtszunahme und seine appetitzügelnde Wirkung ist unabhängig von Geschmacksabneigung oder direkten Auswirkungen auf die Süßwahrnehmung.

Teilnehmer:

Tiermodell: Mäuse (Männliche und weibliche adulte VGAT-ChR2-EYFP-Mäuse, n=4, 20-30g; entwöhnte Vgat-IRES-cre-Mäuse, n=27, nach 21 postnatalen Tagen, Gruppen von 3-5; Vgat-IRES-cre-Mäuse mit fettreicher Ernährung, n=5 für chemogenetische Stilllegung; 2 Vgat-IRES-cre-Mäuse für Elektrophysiologie mit spezifischen Neuronenzahlen). Tiermodell: Ratten (Adulte männliche Wistar-Ratten; 33 Ratten mit fettreicher Ernährung (HFD) oder Standardfutter; 6 männliche Ratten für Elektrophysiologie (3 HFD, 3 Standardfutter); 24 männliche Ratten, 330-370g, für Lokomotions-/Stereotypie-Experimente; 142 magere Ratten für Isobologramm-Studien; 4 männliche Ratten für Saccharose-Detektionsaufgabe; Drei Wochen alte, gewichtsgleiche männliche Ratten, 60-65g, unterteilt in Chow-Saline (n=6), Chow-Tesofensine (n=7), HFD-Saline (n=6), HFD-Tesofensine (n=8) für Diät-induziertes Adipositasmodell; magere männliche Ratten, n=6 pro Gruppe, für chronische Behandlung mit Tesofensine und 5-HTP/CB).

Dosierung:

Tesofensin: 2 mg/kg und 6 mg/kg (s.c.) in Mäusen für Open-Loop-Aufgabe; 2 mg/kg (s.c.) in Mäusen für Elektrophysiologie und chemogenetische Stilllegung. In Ratten: 2 mg/kg (s.c.) täglich für 15 Tage für Diät-induziertes Adipositasmodell; 1 mg/kg und 2 mg/kg (s.c.) täglich für 15 Tage in Kombination mit 5-HTP/CB; ED30 von 2,11 ± 0,81 mg/kg für Isobologramm-Assay; 2 mg/kg (s.c.) für Saccharose-Detektionsaufgabe; 2 mg/kg und 6 mg/kg für Lokomotions-/Stereotypie. 5-HTP: 31 mg/kg (i.p.) mit Carbidopa (CB) 75 mg/kg (i.p.) in Ratten. Clozapin-N-Oxid (CNO): 3 mg/kg (i.p.) in Mäusen. Phentermin: 20 mg/kg (i.p.) in Ratten.

Bewertung der Studienqualität:

Erwähnte Elemente des Studiendesigns: Verhaltensaufgaben (z. B. Open-Loop-Aufgabe, Saccharose-Detektionsaufgabe, offene Acrylbox, Homegustometer), DeepLabCut-Videoanalyse, elektrophysiologische Ensemble-Aufzeichnungen (Mehrkanalaufzeichnungen, Optrodenaufzeichnungen), optogenetische Aktivierung/Identifizierung, chemogenetische Stilllegung, stereotaktische Chirurgie, Histologie, isobolographische Analyse. Spezifische Methoden: t-verteilte stochastische Nachbareinbettung (t-SNE), hierarchische Clusteranalyse. Erwähnte statistische Analysen: Chi-Quadrat-Test, ANOVA (Einweg, wiederholte Messungen), Tukey’s Post-hoc-Test, Dunnett’s Test, lineare Regression, modifizierter Student’s t-Test. Stichprobengrößen (n=X) werden für verschiedene Experimente angegeben. Ethische Genehmigung: 'Das Institutional Animal Care and Use Committee (CINVESTAV) hat alle Verfahren genehmigt.' Veröffentlichungsstatus: 'Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Vervielfältigung in jedem Medium gestattet, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden.' Interessenkonflikte: 'RG beantragt ein Patent für die Homegustometer-Verhaltensausrüstung.' Finanzierung: Unterstützt durch 'Productos Medix 3247, Cátedra Marcos Moshinsky, fundación Miguel Aleman Valdes, CONACyT Fronteras de la Ciencia CF-2023-G-518 (R.G.).' Finanzierungstransparenz: 'Die Sponsoren spielen KEINE Rolle bei der Studiengestaltung, Datenerhebung und -analyse, Entscheidung zur Veröffentlichung oder Erstellung des Manuskripts.' Anerkannte Einschränkung: 'Ein Vorbehalt unserer Studie ist, dass wir die Freisetzung dieser Neurotransmitter nicht gemessen haben.' Studienzeitplan: 'Eingegangen am 4. September 2023; Akzeptiert am 26. Februar 2024; Erhebungsdatum 2024.'

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Autoren:

Young Jin Tak

Ergebnisse:

Dieser Review bietet einen umfassenden Überblick über Medikamente gegen Fettleibigkeit (AOMs) und behandelt Lipasehemmer (Orlistat, Cetilistat), GLP-1-Rezeptoragonisten (Exenatid, Liraglutid, Semaglutid), Leptinanaloga (Metreleptin) und MC4R-Agonisten (Setmelanotid). Er erörtert ihre Wirkmechanismen, klinische Studiendaten zur Wirksamkeit (z. B. zeigte Semaglutid einen größeren Gewichtsverlust als Liraglutid), von der FDA zugelassene Indikationen, Kontraindikationen und schwerwiegende Nebenwirkungen. Der Review hebt hervor, dass einige AOMs für allgemeine Fettleibigkeit bestimmt sind, während andere wie Metreleptin und Setmelanotid auf spezifische genetische Ursachen abzielen, und betont die Bedeutung von AOMs als Ergänzung zu Änderungen des Lebensstils.

Teilnehmer:

Der Review behandelt Studien an verschiedenen Populationen, darunter: Erwachsene mit Fettleibigkeit (BMI ≥30) oder Übergewicht (BMI ≥27) mit gewichtsbedingten Komorbiditäten; Kinder und Jugendliche (im Alter von ≥12 oder ≥6 Jahren für Setmelanotid) mit Fettleibigkeit (z. B. BMI ≥95. Perzentile für Alter und Geschlecht für Kinder für Semaglutid); Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM); und Personen mit spezifischen genetischen Fettleibigkeitserkrankungen wie generalisierter Lipodystrophie, Bardet-Biedl-Syndrom oder Defiziten in Proopiomelanocortin (POMC), Proprotein Subtilisin/Kexin Typ 1 (PCSK1) oder Leptinrezeptor (LEPR).

Dosierung:

Orlistat (Xenical®): Oral, eine 120-mg-Kapsel dreimal täglich zu jeder Hauptmahlzeit, die Fett enthält. Cetilistat: In einer Phase-2-Studie wurden Dosen von 40, 80 und 120 mg dreimal täglich verwendet. Liraglutid (Saxenda®): Subkutane Injektion, 3 mg einmal täglich, wobei die Dosis schrittweise von 0,6 mg auf 3 mg über 5 Wochen erhöht wird. Semaglutid (Wegovy®): Subkutane Injektion, 2,4 mg einmal wöchentlich, wobei die Dosis schrittweise von 0,25 mg auf 2,4 mg über 16 Wochen erhöht wird. (Ozempic® für T2DM: 0,5, 1,0 und 2,0 mg Dosen einmal wöchentlich). Metreleptin (Myalept®): Subkutane Injektion; Körpergewicht ≤40 kg: Anfangsdosis 0,06 mg/kg/Tag, max. 0,13 mg/kg/Tag; Männer >40 kg: Anfangsdosis 2,5 mg/Tag, max. 10 mg/Tag; Frauen >40 kg: Anfangsdosis 5 mg/Tag, max. 10 mg/Tag. Setmelanotid (Imcivree®): Subkutane Injektion einmal täglich; Erwachsene und pädiatrische Patienten ≥12 Jahre: Beginn mit 2 mg (0,2 ml) für zwei Wochen; Pädiatrische Patienten 6 bis <12 Jahre: Beginn mit 1 mg (0,1 ml) für zwei Wochen. Die empfohlene Zieldosierung für Erwachsene und pädiatrische Patienten ≥6 Jahre beträgt 3 mg (0,3 ml) einmal täglich. Der Text erwähnt auch eine Anfangsdosis von 1,0 mg für Erwachsene und 0,5 mg für Kinder, die alle zwei Wochen um 0,5 mg bis maximal 3,0 mg erhöht wird.

Bewertung der Studienqualität:

Der Artikel ist ein Review, der in Cureus veröffentlicht wurde (2023 Oct 7;15(10):e46623). Es handelt sich um einen Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird. Der Review erörtert verschiedene klinische Studien, darunter randomisierte, placebokontrollierte Studien (z. B. für Cetilistat), Phase-2-Studien (z. B. für Cetilistat, Semaglutid vs. Liraglutid) und Phase-3-Studien (z. B. für Liraglutid, Semaglutid, Setmelanotid), von denen einige als einarmig, offen oder multizentrisch beschrieben werden. Die klinische XENDOS-Studie für Orlistat wird erwähnt. Die Autoren erklärten keine Interessenkonflikte und detaillierten die Beiträge der Autoren. Der Text enthält einen PMC-Urheberrechtshinweis und einen Haftungsausschluss, der besagt, dass die Aufnahme in eine NLM-Datenbank keine Billigung impliziert.

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Autoren:

EunJin Ahn, Hyun Kang

Ergebnisse:

Dieser Artikel bietet eine Einführung für Kliniker in die Durchführung und das Verständnis systematischer Reviews und Metaanalysen. Er hebt hervor, dass diese Methoden Daten aus verschiedenen Studien kombinieren und leistungsstarke Werkzeuge sind, aber zu irreführenden Ergebnissen führen können, wenn Studien mit Verzerrungen oder unsachgemäß bewerteter Qualität einbezogen werden oder wenn die Methodik nicht strikt angewendet wird. Der Artikel betont die Bedeutung standardisierter Richtlinien und kritischer Bewertung bei der Interpretation von Metaanalyse-Ergebnissen, da eine unterschiedslose Akzeptanz gefährlich sein kann.

Bewertung der Studienqualität:

Der Artikel beschreibt Methoden zur Durchführung vertrauenswürdiger systematischer Reviews und Metaanalysen. Dazu gehören: die Verwendung randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) als hohes Evidenzniveau; die Befolgung von Richtlinien wie QUORUM und PRISMA zur Standardisierung und Qualitätsverbesserung; die Vorregistrierung von Protokollen (z. B. PROSPERO); die Definition klarer Ein- und Ausschlusskriterien; umfassende Literaturrecherchen (z. B. Medline, Embase, CENTRAL) mit Studienauswahl durch mindestens zwei Prüfer; die Bewertung der Qualität der Evidenz (z. B. Newcastle-Ottawa-Skala, GRADE-System); die Bewertung des Risikos von Verzerrungen mithilfe von Instrumenten wie der Cochrane-"Risiko von Verzerrungen"-Methode (die zufällige Sequenzerzeugung, Zuteilungsverschleierung, Verblindung, unvollständige Ergebnisdaten, selektive Berichterstattung und andere Verzerrungen abdeckt); die Datenextraktion durch zwei Prüfer; geeignete statistische Methoden zur Datenanalyse (z. B. Fixed-Effect-Modelle, Random-Effect-Modelle, Mantel-Haenszel, Inverse Varianz, Peto-Methoden); die Prüfung auf Heterogenität (Forest Plot, Cochrane’s Q-Test, Higgins I2-Statistik); die Subgruppenanalyse oder Meta-Regression für Heterogenität; und die Bewertung/Behandlung von Publikationsbias (Funnel Plot, Begg und Mazumdar’s Rangkorrelationstest, Egger’s Test, Trim-and-Fill-Methode).

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Autoren:

Pradeep J Nathan

Ergebnisse:

Dieser Review ergab, dass zentral wirkende Antiadipositas-Medikamente unterschiedliche neuropsychiatrische Nebenwirkungsprofile aufweisen. Medikamente, die auf Monoaminsysteme abzielen (z. B. Sibutramin, Bupropion, Tesofensin), verursachten am häufigsten Schlaflosigkeit, zeigten aber auch einige positive Auswirkungen auf Stimmung und Angstzustände. Sedierung und Müdigkeit waren häufig bei Medikamenten, die auf m-Opioidrezeptoren abzielen (z. B. Naltrexon), und bei Kombinationstherapien wie Contrave™. Antiepileptika (Topiramat, Zonisamid) waren häufig mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden, was mit ihren sedierenden Eigenschaften übereinstimmt. Medikamente, die auf das Cannabinoidsystem (Rimonabant, Taranabant) und den D1/D5-Antagonisten Ecopipam abzielen, wurden durchweg mit Angstzuständen, Depressionen und Berichten über Suizidgedanken in Verbindung gebracht.

Teilnehmer:

Dieser Review behandelt Studien zu verschiedenen zentral wirkenden Antiadipositas-Medikamenten, wobei die Teilnehmerpopulationen übergewichtige oder fettleibige Personen, einige mit Komorbiditäten (z. B. Depressionen, Angstzustände, Parkinson, Alzheimer, Typ-2-Diabetes, Binge-Eating-Störung), gesunde Probanden, Personen mit Substanzgebrauchsstörungen (Alkoholiker, Opiatsüchtige) und Tiermodelle (Ratten, Mäuse) umfassen.

Dosierung:

Der Review erwähnt verschiedene Dosierungen für verschiedene Medikamente, darunter: Sibutramin (z. B. 10 mg, 15 mg täglich), Bupropion (z. B. 200 mg für 8 Wochen, 300-400 mg SR für 24 Wochen), Tesofensin (z. B. 0,25–1 mg für 24 Wochen), Naltrexon (z. B. 50 mg, 300 mg für 8 Wochen), Rimonabant (z. B. 20 mg), Topiramat (z. B. 64–384 mg/Tag, 96–256 mg/Tag), Zonisamid (z. B. Dosis eskaliert von 100 auf 600 mg/Tag), Contrave™ (Bupropion 360 mg/Tag SR und Naltrexon 32 mg/Tag SR).

Bewertung der Studienqualität:

Dieses Papier ist ein Review über neuropsychiatrische Nebenwirkungen von Antiadipositas-Medikamenten. Es erörtert Ergebnisse aus verschiedenen Studientypen, darunter offene Studien, kontrollierte Studien (einige placebokontrolliert, doppelblind), große Beobachtungskohortenstudien, Überwachung von Verschreibungsereignissen, klinische Studien der Phasen I, II und III sowie Metaanalysen. Erwähnte methodische Aspekte umfassen die Verwendung von Bewertungsskalen (z. B. HAM-D, BDI, VAMS, POMS, HAD-Skala, PHQ-9) und erkennen Einschränkungen in einigen überprüften Studien an, wie z. B. die Verwendung unsensibler Messungen (z. B. VAMS), das Fehlen einer umfassenden neuropsychiatrischen Bewertung in der frühen Medikamentenentwicklung und die potenzielle Untererfassung von Nebenwirkungen.

Alle Effekte:

Ergebnisse:

Ein populationspharmakokinetisches Modell für NS2330 (Tesofensin) und seinen Hauptmetaboliten M1 wurde erfolgreich unter Verwendung von Daten von 320 Alzheimer-Patienten entwickelt. Sowohl die Pharmakokinetik von NS2330 als auch von M1 wurde am besten durch Einkompartimentmodelle mit Elimination erster Ordnung und langen Halbwertszeiten beschrieben (234h für NS2330, 374h für M1). Geschlecht und Kreatinin-Clearance (CLCR) wurden als signifikante Kovariaten identifiziert, die die Steady-State-Plasmakonzentrationen beeinflussen; Simulationen zeigten, dass Frauen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR 35,6 ml min−1) eine um 62 % erhöhte Exposition gegenüber NS2330 hatten im Vergleich zu Männern mit normaler Nierenfunktion.

Teilnehmer:

N=320 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ. Altersbereich: 40–85 Jahre (Median 76 Jahre, Mittelwert 75 Jahre, 5.–95. Perzentile 59–86 Jahre). Geschlechterverteilung: 119 Männer (37,2 %) und 201 Frauen (62,8 %).

Dosierung:

Mehrfach orale Dosierung von NS2330 (Tesofensin) oder Placebo als Tabletten, eine Tablette täglich für 14 Wochen. Untersuchte Dosen: 0,25 mg, 0,5 mg und 1 mg. Simulationen für Kovariateneffekte nahmen ein Dosierungsschema von 1 mg NS2330 an, das einmal täglich oral verabreicht wurde.

Bewertung der Studienqualität:

Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Proof-of-Concept-Studie (klinische Phase II). N=320. Durchgeführt in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki (Version 1996), der ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (GCP) und den entsprechenden regulatorischen Anforderungen. Von jedem Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Pharmakokinetische Modellierung mit NONMEM durchgeführt. Modellrobustheit und -genauigkeit durch interne und externe Datensatzvalidierung nachgewiesen. Anerkannte Einschränkungen: Der Einfluss von CYP3A4-Inhibitoren muss weiter untersucht werden, da weniger als 6 % der Plasmaproben von Patienten stammten, die diese Medikamente einnahmen; es blieb eine hohe interindividuelle Variabilität in der nicht-metabolischen Clearance von NS2330 bestehen, was auf unentdeckte Kovariaten hindeutet. Finanzierungsquelle: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG.

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