Selegilina

Autores:

Alessandro Vellucci, Andrea Sobrino, Andrea de Bartolomeis, Carlo Ignazio Cattaneo, Claudio Caiazza, Felice Iasevoli, Flavia Rossano, Henricus G. Ruhé, Ken Gillman, Michele Fornaro, Niccolò Solini, Nicolas Zotti, Stephen Stahl, Tom K. Birkenhager, Vincent Van den Eynde

Hallazgos:

La selegilina (oral y transdérmica) superó significativamente al placebo en la reducción de los síntomas depresivos (DME=-0.96) y la mejora de las tasas de respuesta a la depresión (RR=1.61), particularmente para la depresión atípica (RR=2.23). Sin embargo, no mostró una eficacia significativa sobre el placebo para los síntomas negativos o positivos de la esquizofrenia, la reducción de los síntomas del TDAH o las tasas de abstinencia del tabaquismo. La selegilina mostró una aceptabilidad comparable (interrupción por todas las causas) al placebo, pero se asoció con tasas significativamente más altas de insomnio y reacciones en el sitio de aplicación (transdérmica) y xerostomía (oral).

Participantes:

Revisión sistemática (42 estudios) y metanálisis (23 estudios) con participantes humanos (de cualquier edad) con trastornos psiquiátricos primarios, incluyendo depresión (TDM, atípica, bipolar; k=10, n=1308 para síntomas; k=9, n=1238 para respuesta; k=3, n=136 para respuesta atípica), esquizofrenia (k=4, n=191 para síntomas negativos), TDAH (niños, adolescentes, adultos; k=2, n=68 vs metilfenidato; k=2, n=48 vs placebo), adicción al tabaquismo (k=4, n=402 para abstinencia), adicción a la cocaína (1 estudio incluido en RS) y fobia social (1 estudio incluido en RS).

Dosis:

La revisión sistemática cubrió varias formulaciones y dosis orales (por ejemplo, 5 mg BID/TID, 10-60 mg/día) y transdérmicas (STS 6 mg/24 h, 6-12 mg/24 h, 10-20 mg/24 h). Dosis orales ≥20 mg/día mencionadas para la actividad MAOI no selectiva. STS 6-12 mg/24 h aprobado para TDM.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Revisión sistemática y metanálisis siguiendo las directrices PRISMA (PROSPERO registrado: CRD42022359815). Se buscaron múltiples bases de datos (PubMed/MEDLINE/Cochrane-Central/WHO-ICTRP/Clarivate-WebOfScience, Chinese-Electronic-Journal Database) hasta el 26/10/2022. Se incluyeron estudios controlados de intervención (aleatorizados y no aleatorizados). Se utilizaron metanálisis de efectos aleatorios, se evaluó la heterogeneidad (I², τ², prueba Q, GOSH), el sesgo de publicación (gráfico de embudo, prueba de Egger) y el riesgo de sesgo (RoB2 para ECA, ROBINS-I para estudios no aleatorizados). Se realizaron análisis de sensibilidad, subgrupos y metarregresión. La confianza se evaluó utilizando GRADE. 21/23 estudios metaanalizados fueron ECA (RoB: 13 bajo, 3 poco claros, 5 altos). La confianza se calificó como baja/muy baja para la mayoría de los resultados, moderada para la selegilina transdérmica en la reducción de los síntomas de la depresión. Se reconocieron las limitaciones, incluida la alta heterogeneidad para resultados específicos.

Todos los Efectos:

Autores:

M Naoi

Hallazgos:

Esta revisión indica que los estudios preclínicos muestran funciones neuroprotectoras para los inhibidores de la MAO-B rasagilina y selegilina, incluyendo la prevención de la apoptosis mitocondrial, la inducción de factores neurotróficos antiapoptóticos (Bcl-2) y pro-supervivencia (BDNF, GDNF) y la mitigación de la toxicidad de la α-sinucleína. La MAO-A también está implicada en la señalización neuroprotectora de la rasagilina. A pesar de la promesa preclínica, los ensayos clínicos en gran medida no han logrado demostrar efectos claros de modificación de la enfermedad en las sinucleinopatías, destacando la necesidad de mejorar las estrategias de ensayos clínicos.

Participantes:

Revisión que resume estudios con modelos celulares (por ejemplo, SH-SY5Y, U118MG, iPSC), modelos animales (ratas, ratones, primates no humanos), sujetos humanos sanos y pacientes con sinucleinopatías (enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), atrofia multisistémica (AMS)) o deterioro cognitivo leve (DCL).

Dosis:

Selegilina: 10 mg/día (ensayos orales/farmacocinética), 5 mg/día (estudio de LCR), 6 mg/24 h (transdérmica). Rasagilina: 1 mg/día o 2 mg/día (ensayos orales/farmacocinética), 0.1-0.25 mg/día (estudio en primates no humanos), 1 mg/día (ensayo de AMS). Concentraciones in vitro mencionadas (por ejemplo, rasagilina 10⁻⁷–10⁻¹⁰ M para la inducción de GDNF, selegilina 10⁻⁷–10⁻⁹ M para la inducción de BDNF).

Evaluación de la Calidad del Estudio:

La revisión menciona estudios preclínicos y ensayos clínicos. Los ensayos específicos citados incluyen: DATATOP (doble ciego controlado con placebo), ADAGIO (controlado, aleatorizado, inicio retrasado), TEMPO (ensayo controlado), PRESTO, LARGO, PROUD (inicio retrasado), LEAP (inicio retrasado), un ensayo de fase III de selegilina (aleatorizado doble ciego controlado con placebo), un ensayo de fase 2 de ladostigil (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo), un ensayo de AMS (aleatorizado, controlado con placebo), ensayos de depresión (doble ciego, controlado con placebo). Métodos de evaluación mencionados: Escala de calificación unificada de la enfermedad de Parkinson (UPDRS), imágenes PET (β-CIT SPECT, [18F]fluorodopa PET, [11C]clorgyline PET). Reconoce las limitaciones de los ensayos clínicos (dificultad para diferenciar los efectos modificadores de la enfermedad frente a los sintomáticos, necesidad de un mejor diseño/marcadores de ensayos).

Todos los Efectos:

Autores:

Annarita Capone, Chiara Zucchella, Francesco Pierelli, Giorgio Sandrini, Michelangelo Bartolo

Hallazgos:

La selegilina (10 mg/día durante 6 semanas) mejoró significativamente el rendimiento en la mayoría de las pruebas neuropsicológicas después de 2 y 6 semanas en comparación con el placebo en pacientes con ictus. La atención y las funciones ejecutivas fueron las que más se beneficiaron. Ambos grupos mostraron una mejora significativa en el estado funcional, pero no hubo una diferencia significativa entre los grupos de selegilina y placebo con respecto al estado funcional.

Participantes:

Se inscribieron N=47 pacientes dentro de las dos semanas posteriores al primer ictus isquémico o hemorrágico, con una puntuación MMSE de 10-23 y una puntuación FIM ≤ 60. Asignados aleatoriamente al Grupo de Estudio (n=23) o al Grupo de Control (n=24).

Dosis:

Selegilina 10 mg/día una vez al día durante seis semanas.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Estudio controlado aleatorizado; controlado con placebo (placebo emparejado); N=47 (23 tratamiento, 24 control); criterios específicos de inclusión/exclusión detallados; métodos estadísticos mencionados (prueba t de Student, prueba U de Mann–Whitney, prueba de chi-cuadrado, prueba de Friedman); conflicto de intereses declarado ninguno; fuente de financiación mencionada (donación de CHIESI Farmaceutici S.p.a.); sugerencias de diseño del estudio reconocidas.

Todos los Efectos:

Autores:

Hart

Participantes:

Estudios relacionados con la enfermedad de Parkinson (EP)

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Tipo de estudio: Síntesis de estudios (probablemente revisión sistemática o metanálisis)

Hallazgos:

La selegilina (oral y transdérmica) superó significativamente al placebo en la reducción de los síntomas depresivos (DME = -0.96) y la mejora de las tasas de respuesta a la depresión (RR = 1.61), particularmente para la depresión atípica (RR = 2.23). Sin embargo, la selegilina no logró mostrar una superioridad significativa sobre el placebo para los síntomas negativos o positivos de la esquizofrenia, la reducción de los síntomas del TDAH o las tasas de abstinencia del tabaquismo. La aceptabilidad de la selegilina (interrupción por todas las causas) no difirió significativamente del placebo, pero se asoció con tasas más altas de xerostomía (RR = 1.58), insomnio (RR = 1.61) y reacciones en el sitio de aplicación para la formulación transdérmica (RR = 1.81).

Participantes:

La revisión sistemática incluyó estudios en humanos (de cualquier edad) con trastornos psiquiátricos primarios (depresión, esquizofrenia, TDAH, adicción al tabaquismo, adicción a la cocaína, fobia social). El metanálisis incluyó N=23 estudios con pacientes con depresión (N=1308 para síntomas, N=1238 para respuesta), esquizofrenia (N=191), TDAH (N=68 vs metilfenidato, N=48 vs placebo) y adicción al tabaquismo (N=402 punto final, N=572 seguimiento). Los estudios específicos incluyeron adultos, adolescentes (12-17 años) y niños (4-16 años).

Dosis:

Las formulaciones orales estudiadas variaron desde 5 mg BID (dos veces al día) o TID (tres veces al día) hasta 60 mg/día (con dosis ≥20 mg/día señaladas para la actividad MAOI no selectiva). Las dosis del sistema transdérmico de selegilina (STS) estudiadas incluyeron parches de 6 mg/24 h, 6-12 mg/24 h y hasta 20 mg/24 h.

Evaluación de la Calidad del Estudio:

Revisión sistemática y metanálisis siguiendo las directrices PRISMA (PROSPERO registrado: CRD42022359815). Se buscaron múltiples bases de datos (PubMed, MEDLINE, Cochrane Central, ClinicalTrials.gov, WHO-ICTRP, Chinese Electronic Journal Database, Clarivate WebOfScience) hasta el 26 de octubre de 2022. Se incluyeron 42 estudios (RS), 23 (MA) - ensayos controlados aleatorizados (paralelos, cruzados) y no aleatorizados (controlados con placebo, comparador activo). Se utilizaron modelos de metanálisis de efectos aleatorios, se evaluó la heterogeneidad (I², τ², gráficos GOSH), el sesgo de publicación (gráficos de embudo, prueba de Egger) y el riesgo de sesgo (herramientas RoB2, ROBINS-I). Se realizaron análisis de sensibilidad, subgrupos y metarregresión. Marco GRADE utilizado para la confianza de la evidencia (calificada como baja/muy baja para la mayoría de los resultados, moderada para la reducción de los síntomas de la depresión transdérmica). Se observó una alta heterogeneidad para algunos resultados (por ejemplo, síntomas depresivos I²=97.9%). Se detectó un sesgo de publicación significativo para los resultados de la depresión a través de la prueba de Egger.

Todos los Efectos: