Selegilin

Autoren:

Alessandro Vellucci, Andrea Sobrino, Andrea de Bartolomeis, Carlo Ignazio Cattaneo, Claudio Caiazza, Felice Iasevoli, Flavia Rossano, Henricus G. Ruhé, Ken Gillman, Michele Fornaro, Niccolò Solini, Nicolas Zotti, Stephen Stahl, Tom K. Birkenhager, Vincent Van den Eynde

Ergebnisse:

Selegilin (oral und transdermal) übertraf Placebo signifikant bei der Reduzierung depressiver Symptome (SMD=-0,96) und der Verbesserung der Ansprechraten auf Depressionen (RR=1,61), insbesondere bei atypischer Depression (RR=2,23). Es zeigte jedoch keine signifikante Wirksamkeit gegenüber Placebo bei negativen oder positiven Symptomen der Schizophrenie, der Reduktion von ADHS-Symptomen oder den Raten der Raucherabstinenz. Selegilin zeigte eine vergleichbare Akzeptabilität (Abbruch aus allen Gründen) wie Placebo, war aber mit signifikant höheren Raten von Schlaflosigkeit und Reaktionen an der Applikationsstelle (transdermal) und Xerostomie (oral) verbunden.

Teilnehmer:

Systematische Übersichtsarbeit (42 Studien) und Meta-Analyse (23 Studien) mit menschlichen Teilnehmern (jedes Alter) mit primären psychiatrischen Erkrankungen, einschließlich Depression (MDD, atypisch, bipolar; k=10, n=1308 für Symptome; k=9, n=1238 für Ansprechen; k=3, n=136 für atypisches Ansprechen), Schizophrenie (k=4, n=191 für negative Symptome), ADHS (Kinder, Jugendliche, Erwachsene; k=2, n=68 vs. Methylphenidat; k=2, n=48 vs. Placebo), Raucherentwöhnung (k=4, n=402 für Abstinenz), Kokainsucht (1 Studie in SR enthalten) und soziale Phobie (1 Studie in SR enthalten).

Dosierung:

Die systematische Übersichtsarbeit umfasste verschiedene orale (z. B. 5 mg BID/TID, 10-60 mg/Tag) und transdermale (STS 6 mg/24h, 6-12 mg/24h, 10-20 mg/24h) Formulierungen und Dosierungen. Orale Dosen ≥20 mg/Tag werden für nicht-selektive MAOI-Aktivität erwähnt. STS 6-12 mg/24h zugelassen für MDD.

Bewertung der Studienqualität:

Systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse gemäß den PRISMA-Richtlinien (PROSPERO registriert: CRD42022359815). Durchsuchte mehrere Datenbanken (PubMed/MEDLINE/Cochrane-Central/WHO-ICTRP/Clarivate-WebOfScience, Chinese-Electronic-Journal Database) bis zum 26.10.2022. Eingeschlossen wurden interventionelle kontrollierte Studien (randomisiert und nicht-randomisiert). Verwendete Random-Effects-Meta-Analysen, bewertete Heterogenität (I², τ², Q-Test, GOSH), Publikationsbias (Funnel-Plot, Egger's Test) und das Risiko von Bias (RoB2 für RCTs, ROBINS-I für nicht-randomisierte Studien). Führte Sensitivitäts-, Subgruppen- und Meta-Regressionsanalysen durch. Das Vertrauen wurde mit GRADE bewertet. 21/23 meta-analysierte Studien waren RCTs (RoB: 13 niedrig, 3 unklar, 5 hoch). Das Vertrauen wurde für die meisten Ergebnisse als niedrig/sehr niedrig eingestuft, für transdermales Selegilin bei der Reduktion von Depressionssymptomen als moderat. Es wurden Einschränkungen wie eine hohe Heterogenität für bestimmte Ergebnisse eingeräumt.

Alle Effekte:

Autoren:

M Naoi

Ergebnisse:

Diese Übersichtsarbeit zeigt, dass präklinische Studien neuroprotektive Funktionen für die MAO-B-Inhibitoren Rasagilin und Selegilin zeigen, einschließlich der Verhinderung mitochondrialer Apoptose, der Induktion von anti-apoptotischen (Bcl-2) und pro-Überlebens-neurotrophen Faktoren (BDNF, GDNF) und der Abschwächung der α-Synuclein-Toxizität. MAO-A ist auch an der neuroprotektiven Signalübertragung von Rasagilin beteiligt. Trotz des präklinischen Versprechens haben klinische Studien weitgehend versagt, klare krankheitsmodifizierende Wirkungen bei Synucleinopathien zu zeigen, was die Notwendigkeit verbesserter klinischer Studienstrategien unterstreicht.

Teilnehmer:

Übersichtsarbeit, die Studien mit zellulären Modellen (z. B. SH-SY5Y, U118MG, iPSCs), Tiermodellen (Ratten, Mäuse, nicht-menschliche Primaten), gesunden menschlichen Probanden und Patienten mit Synucleinopathien (Parkinson-Krankheit (PD), Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB), multiple Systematrophie (MSA)) oder leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) zusammenfasst.

Dosierung:

Selegilin: 10 mg/Tag (orale Studien/Pharmakokinetik), 5 mg/Tag (CSF-Studie), 6 mg/24h (transdermal). Rasagilin: 1 mg/Tag oder 2 mg/Tag (orale Studien/Pharmakokinetik), 0,1-0,25 mg/Tag (Studie mit nicht-menschlichen Primaten), 1 mg/Tag (MSA-Studie). In-vitro-Konzentrationen erwähnt (z. B. Rasagilin 10⁻⁷–10⁻¹⁰ M für GDNF-Induktion, Selegilin 10⁻⁷–10⁻⁹ M für BDNF-Induktion).

Bewertung der Studienqualität:

Die Übersichtsarbeit erwähnt präklinische Studien und klinische Studien. Spezifische Studien, die zitiert werden, sind: DATATOP (doppelblind, placebokontrolliert), ADAGIO (kontrolliert, randomisiert, verzögerter Start), TEMPO (kontrollierte Studie), PRESTO, LARGO, PROUD (verzögerter Start), LEAP (verzögerter Start), eine Phase-III-Selegilin-Studie (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert), eine Phase-2-Ladostigil-Studie (randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert), eine MSA-Studie (randomisiert, placebokontrolliert), Depressionsstudien (doppelblind, placebokontrolliert). Erwähnte Bewertungsmethoden: Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), PET-Bildgebung (β-CIT SPECT, [18F]Fluorodopa PET, [11C]Clorgyline PET). Es werden Einschränkungen klinischer Studien eingeräumt (Schwierigkeiten bei der Unterscheidung zwischen krankheitsmodifizierenden und symptomatischen Wirkungen, Notwendigkeit eines besseren Studiendesigns/Markern).

Alle Effekte:

Autoren:

Annarita Capone, Chiara Zucchella, Francesco Pierelli, Giorgio Sandrini, Michelangelo Bartolo

Ergebnisse:

Selegilin (10 mg/Tag für 6 Wochen) verbesserte die Leistung bei den meisten neuropsychologischen Tests nach 2 und 6 Wochen im Vergleich zu Placebo bei Schlaganfallpatienten signifikant. Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen profitierten am meisten. Beide Gruppen zeigten eine signifikante Verbesserung des Funktionsstatus, aber es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Selegilin- und der Placebogruppe in Bezug auf den Funktionsstatus.

Teilnehmer:

N=47 Patienten, die innerhalb von zwei Wochen nach dem ersten ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall mit einem MMSE-Score von 10-23 und einem FIM-Score von ≤ 60 aufgenommen wurden. Zufällige Zuweisung zur Studiengruppe (n=23) oder Kontrollgruppe (n=24).

Dosierung:

Selegilin 10 mg/Tag einmal täglich für sechs Wochen.

Bewertung der Studienqualität:

Randomisierte kontrollierte Studie; placebokontrolliert (angepasstes Placebo); N=47 (23 Behandlung, 24 Kontrolle); spezifische Ein- / Ausschlusskriterien detailliert; statistische Methoden erwähnt (Student's t-Test, Mann–Whitney U-Test, Chi-Quadrat-Test, Friedman-Test); Interessenkonflikt keiner angegeben; Finanzierungsquelle erwähnt (Spende von CHIESI Farmaceutici S.p.a.); Studiendesign-Vorschläge anerkannt.

Alle Effekte:

Autoren:

Hart

Teilnehmer:

Studien zur Parkinson-Krankheit (PD)

Bewertung der Studienqualität:

Studientyp: Synthese von Studien (wahrscheinlich systematische Übersichtsarbeit oder Meta-Analyse)

Ergebnisse:

Selegilin (oral und transdermal) übertraf Placebo signifikant bei der Reduzierung depressiver Symptome (SMD = -0,96) und der Verbesserung der Ansprechraten auf Depressionen (RR = 1,61), insbesondere bei atypischer Depression (RR = 2,23). Selegilin zeigte jedoch keine signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo bei negativen oder positiven Symptomen der Schizophrenie, der Reduktion von ADHS-Symptomen oder den Raten der Raucherabstinenz. Die Akzeptabilität von Selegilin (Abbruch aus allen Gründen) unterschied sich nicht signifikant von Placebo, war aber mit höheren Raten von Xerostomie (RR = 1,58), Schlaflosigkeit (RR = 1,61) und Reaktionen an der Applikationsstelle für die transdermale Formulierung (RR = 1,81) verbunden.

Teilnehmer:

Die systematische Übersichtsarbeit umfasste Studien an Menschen (jedes Alter) mit primären psychiatrischen Erkrankungen (Depression, Schizophrenie, ADHS, Raucherentwöhnung, Kokainsucht, soziale Phobie). Die Meta-Analyse umfasste N=23 Studien mit Patienten mit Depression (N=1308 für Symptome, N=1238 für Ansprechen), Schizophrenie (N=191), ADHS (N=68 vs. Methylphenidat, N=48 vs. Placebo) und Raucherentwöhnung (N=402 Endpunkt, N=572 Follow-up). Spezifische Studien umfassten Erwachsene, Jugendliche (12-17 Jahre) und Kinder (4-16 Jahre).

Dosierung:

Die untersuchten oralen Formulierungen reichten von 5 mg BID (zweimal täglich) oder TID (dreimal täglich) bis zu 60 mg/Tag (wobei Dosen ≥20 mg/Tag für nicht-selektive MAOI-Aktivität festgestellt wurden). Die untersuchten Dosen des transdermalen Selegilin-Systems (STS) umfassten 6 mg/24h, 6-12 mg/24h und bis zu 20 mg/24h-Pflaster.

Bewertung der Studienqualität:

Systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse gemäß den PRISMA-Richtlinien (PROSPERO registriert: CRD42022359815). Durchsuchte mehrere Datenbanken (PubMed, MEDLINE, Cochrane Central, ClinicalTrials.gov, WHO-ICTRP, Chinese Electronic Journal Database, Clarivate WebOfScience) bis zum 26. Oktober 2022. Eingeschlossen wurden 42 Studien (SR), 23 (MA) - randomisierte (parallel, Crossover) und nicht-randomisierte kontrollierte Studien (placebokontrolliert, aktiver Komparator). Verwendete Random-Effects-Meta-Analysemodelle, bewertete Heterogenität (I², τ², GOSH-Plots), Publikationsbias (Funnel-Plots, Egger's Test) und das Risiko von Bias (RoB2, ROBINS-I-Tools). Führte Sensitivitäts-, Subgruppen- und Meta-Regressionsanalysen durch. GRADE-Framework für die Evidenzstärke verwendet (für die meisten Ergebnisse als niedrig/sehr niedrig eingestuft, für die Reduktion von Depressionssymptomen durch transdermale Anwendung als moderat). Für einige Ergebnisse wurde eine hohe Heterogenität festgestellt (z. B. depressive Symptome I²=97,9%). Über den Egger's Test wurde ein signifikanter Publikationsbias für Depressionsergebnisse festgestellt.

Alle Effekte: